ในโลกที่ซับซ้อนของการพัฒนายาเภสัชกรรม แนวทางใหม่อ้างว่าจะปฏิวัติวิธีที่เราเข้าใจเกี่ยวกับยารักษาโรค ความพยายามอย่างรอบด้านในการทำแผนที่ผลกระทบนอกเป้าหมายของยาทุกชนิดที่รับรองโดย FDA โดยใช้ปัญญาประดิษฐ์ ได้จุดประกายการอภิปรายอย่างร้อนแรงในหมู่ผู้เชี่ยวชาญ โครงการนี้ซึ่งถูกอธิบายว่าคือการสร้าง DVE Bio engine ที่ติดตามและบันทึกคำอธิบายประกอบให้กับยาของเราสำหรับความสัมพันธ์นอกเป้าหมายที่แปลกประหลาด สัญญาว่าจะเปลี่ยนแปลงการค้นพบและการนำยากลับมาใช้ใหม่ อย่างไรก็ตาม ในแวดวงวิทยาศาสตร์ ปฏิกิริยามีตั้งแต่การสนับสนุนอย่างกระตือรือร้น ไปจนถึงความสงสัยอย่างลึกซึ้งว่าสิ่งนี้เป็นนวัตกรรมที่แท้จริง หรือเป็นเพียงแนวคิดเดิมที่นำมาห่อหุ้มใหม่
หลักการพื้นฐานมุ่งเน้นไปที่การใช้ระบบ AI ขั้นสูงเพื่อวิเคราะห์ชุดข้อมูลขนาดใหญ่ของการโต้ตอบของยา สร้างเครือข่ายความสัมพันธ์ที่สามารถทำนายพฤติกรรมของยาที่ไม่คาดคิดได้ ผู้สนับสนุนโต้แย้งว่าสิ่งนี้อาจแก้ไขหนึ่งในความท้าทายที่ใหญ่ที่สุดของการพัฒนายาเภสัชกรรม: ความจริงที่ว่าประมาณ 80% ของความล้มเหลวในการทดลองทางคลินิกเป็นผลมาจากการขาดประสิทธิภาพหรือความเป็นพิษที่ไม่ได้คาดคิดในผู้ป่วย โดยการทำแผนที่อย่างรอบด้านว่ายาโต้ตอบกับเป้าหมายทางชีววิทยาต่างๆ นอกเหนือจากวัตถุประสงค์ที่ตั้งใจไว้อย่างไร นักวิจัยหวังว่าจะสามารถระบุการบำบัดรักษาใหม่สำหรับยาที่มีอยู่ ในขณะที่หลีกเลี่ยงผลข้างเคียงที่อันตราย
คำสัญญาของเครือข่ายเภสัชวิทยา
รากฐานทางทฤษฎีเบื้องหลังโครงการที่ทะเยอทะยานนี้อยู่ในเครือข่ายเภสัชวิทยา (network pharmacology) ซึ่งเป็นแนวทางที่ผสานรวมข้อมูลหลายประเภทเข้าสู่เครือข่ายทางชีววิทยาที่ครอบคลุม แทนที่จะมองว่ายาเป็นกระสุนวิเศษที่โจมตีเป้าหมายเดียว มุมมองนี้ยอมรับว่ายามักจะโต้ตอบกับเส้นทางทางชีววิทยาหลายเส้นทางพร้อมกัน ระบบ AI ทำหน้าที่เป็นสิ่งที่นักพัฒนาอธิบายว่าเป็นตัวกรองเพื่อแยกข้อมูลที่มีความหมายจากข้อมูลที่มีสัญญาณรบกวนสูงมาก ระบุรูปแบบที่มนุษย์ไม่สามารถตรวจจับได้ด้วยตนเอง
การประยุกต์ใช้ที่มีศักยภาพนั้นน่าสนใจ การทำนายที่ประสบความสำเร็จแล้วรวมถึงการระบุว่า omeprazole สามารถเพิ่มประสิทธิภาพของ tamoxifen ในการรักษามะเร็งเต้านม และว่า haloperidol และ topiramate อาจถูกนำกลับมาใช้ใหม่สำหรับโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน myeloid (acute myeloid leukemia) การค้นพบเหล่านี้ได้รับการยืนยันในภายหลังในการศึกษาในห้องปฏิบัติการ ชี้ให้เห็นว่าแนวทางนี้สามารถสร้างข้อมูลเชิงลึกที่เกี่ยวข้องทางคลินิกได้ วิธีการนี้เป็นไปตามกระบวนการสามขั้นตอน: การรวบรวมข้อมูลเป้าหมายนอกเหนือของยาจากแหล่งต่างๆ การสร้างเครือข่ายความสัมพันธ์ และการทดสอบการประยุกต์ใช้ผ่านการตรวจสอบโดยการทดลอง
ส่วนที่ยากที่สุดอย่างหนึ่งของโครงการ R&D ใดๆ คือการค้นหาข้อมูลจากวรรณกรรมอย่างจริงจังจนถึงจุดที่หมดสิ้น
การตรวจสอบความถูกต้องของการทำนายด้วย AI ที่มีรายงาน:
- Omeprazole + Tamoxifen: ให้ผลการต้านมะเร็งที่เพิ่มขึ้นในเซลล์มะเร็งเต้านม (ตรวจสอบแล้วใน Clinical Cancer Research)
- Haloperidol + Topiramate: ให้ผลการทำงานร่วมกันต้านมะเร็งเม็ดเลือดขาวเฉียบพลัน (ตรวจสอบแล้วใน Leukemia)
- Metformin + Verapamil: ให้ผลการทำงานร่วมกันต้านเนื้องอกสมอง (ตรวจสอบแล้วโดยการวิจัยของ UCSF)
ความสงสัยจากสนามรบ
ไม่ใช่ทุกคนในชุมชนการวิจัยยาเภสัชกรรมจะเชื่อว่านี่แสดงถึงความก้าวหน้าครั้งสำคัญ ผู้เชี่ยวชาญบางคนตั้งคำถามว่าแนวทางนี้ให้ข้อมูลใหม่ที่แท้จริงเมื่อเทียบกับวิธีการตรวจสอบที่มีอยู่หรือไม่ มุมมองที่วิพากษ์วิจารณ์หนึ่งแย้งว่าบริษัทยาได้ทำการตรวจสอบโมเลกุลกับเป้าหมายความเป็นพิษอย่างกว้างขวางอยู่แล้ว และการตรวจพบความเป็นพิษที่แย่อาจทำให้โปรแกรมการพัฒนาล้มเหลวไปนานก่อนที่การทดลองทางคลินิกจะเริ่มขึ้น
ความสงสัยนี้ขยายไปสู่ข้อพิจารณาทางปฏิบัติที่มักถูกมองข้ามในแนวทางการคำนวณแบบกว้าง ปัจจัยต่างๆ เช่น ปริมาตรการกระจายตัว (volume of distribution) — ไม่ว่ายาจะสามารถไปถึงเนื้อเยื่อบางส่วนในร่างกายได้หรือไม่ — อาจทำให้การทำนายผลนอกเป้าหมายบางอย่างไม่เกี่ยวข้องกัน หากสารประกอบไม่สามารถข้ามสิ่งกีดขวางระหว่างเลือดกับสมอง (blood-brain barrier) ได้ เป็นต้น ปฏิสัมพันธ์ที่อาจเกิดขึ้นกับตัวรับที่จำเพาะต่อสมองก็จะกลายเป็นเรื่องทฤษฎีล้วนๆ ผู้วิจารณ์ยังตั้งข้อสังเกตว่ายาหลายชนิดที่รับรองโดย FDA เมื่อนานมาแล้วได้รับการพัฒนาขึ้นในช่วงที่ผู้วิจารณ์คนหนึ่งเรียกว่ายุคสมัยอุตสาหกรรมสตีมพังก์ (steampunk industrial era) ของเภสัชวิทยา ซึ่งการตรวจสอบอย่างครอบคลุมยังไม่สามารถทำได้ ทำให้พวกมันกลายเป็นหัวข้อที่อุดมสมบูรณ์เป็นพิเศษสำหรับการค้นพบใหม่
ความซับซ้อนของระบบชีวภาพ
บางทีความท้าทายที่พื้นฐานที่สุดที่ความพยายามใดๆ ในการทำแผนที่ยาอย่างรอบด้านต้องเผชิญคือความซับซ้อนอย่างยิ่งยวดของชีววิทยามนุษย์ ความสัมพันธ์ระหว่างยาและผลกระทบของมันเกี่ยวข้องกับตัวแปรมากมายนอกเหนือจากการจับกับเป้าหมายอย่างง่าย สภาพฮอร์โมน อายุ เพศ น้ำหนัก อาหาร การสัมผัสสิ่งแวดล้อม การเปลี่ยนแปลงทางอีพีเจเนติกส์ และยาที่ใช้พร้อมกัน ล้วนมีอิทธิพลต่อวิธีการทำงานของยาในร่างกาย
ความซับซ้อนนี้นำไปสู่การที่บางคนตั้งคำถามว่าแบบจำลองการคำนวณใดๆ จะสามารถจับภาพลักษณะไดนามิกของระบบชีววิทยาได้อย่างแท้จริงหรือไม่ ดังที่ผู้วิจารณ์คนหนึ่งอธิบาย การพยายามเข้าใจผลของยาผ่านการทำแผนที่เป้าหมายเพียงอย่างเดียว อาจคล้ายกับการอธิบายว่าทำไมบางคนถึงจามโดยการตรวจสอบสถานะการผสมพันธุ์ของวงโคจร (orbital hybridization state) ของอะตอมคาร์บอน — เกี่ยวข้องในทางเทคนิคแต่ไร้ประโยชน์ในทางปฏิบัติ ลักษณะที่รั่วไหลของนามธรรมทางชีววิทยา (leaky nature of biological abstractions) หมายความว่าแบบจำลองที่เรียบง่ายมักล้มเหลวในการทำนายผลลัพธ์ในโลกแห่งความเป็นจริง ไม่ว่าอัลกอริทึมพื้นฐานของพวกมันจะซับซ้อนเพียงใดก็ตาม
ความท้าทายสำคัญในการทำแผนที่ผลกระทบของยา:
- การรวมข้อมูลจากแหล่งข้อมูลด้านจีโนมิกส์ โปรตีโอมิกส์ เภสัชวิทยา และทางคลินิก
- ทรัพยากรการคำนวณสำหรับการประมวลผลชุดข้อมูลขนาดใหญ่
- ความจำเป็นในการมีความเชี่ยวชาญข้ามสาขาวิชาหลายสาขา
- การคำนึงถึงตัวแปรทางชีววิทยา: ฮอร์โมน อายุ เพศ การเผาผลาญ การกระจายตัว
ผลกระทบด้านกฎระเบียบและทิศทางในอนาคต
การประยุกต์ใช้ด้านกฎระเบียบที่อาจเกิดขึ้นจากการทำแผนที่ยาอย่างรอบด้านไม่สามารถถูกมองข้ามได้ หากประสบความสำเร็จ ระบบดังกล่าวอาจเปลี่ยนแปลงวิธีการที่หน่วยงานอย่าง FDA ประเมินความปลอดภัยของยา เครื่องมือที่ขับเคลื่อนโดย AI สามารถวิเคราะห์ข้อมูลก่อนคลินิกและทางคลินิกเพื่อระบุผลกระทบนอกเป้าหมายที่อาจเกิดขึ้นได้เร็วขึ้นในการพัฒนา ซึ่งอาจป้องกันไม่ให้ยาที่อันตรายออกสู่ตลาด การเฝ้าระวังหลังการวางตลาด (Post-market surveillance) ยังสามารถได้รับการปรับปรุงโดยการติดตามข้อมูลในโลกแห่งความเป็นจริงอย่างต่อเนื่องและหาความสัมพันธ์ระหว่างเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์กับกลไกนอกเป้าหมายที่อาจเกิดขึ้น
อนาคตของแนวทางนี้อาจอยู่ในสิ่งที่เรียกว่า polypharmacology — การออกแบบยาที่มีเป้าหมายหลายตัวรับโดยเจตนาเพื่อให้ได้ผลการรักษาที่ดีขึ้น แทนที่จะมองว่าผลกระทบนอกเป้าหมายเป็นด้านลบเพียงอย่างเดียว มุมมองนี้พยายามที่จะควบคุมมันเพื่อการรักษา ยามะเร็ง imatinib เป็นตัวอย่างที่ประสบความสำเร็จ โดยเดิมออกแบบมาเพื่อกำหนดเป้าหมาย kinase เฉพาะหนึ่งชนิด แต่ต่อมาพบว่ามันยับยั้งชนิดอื่นๆ ด้วย ซึ่งมีส่วนทำให้มีประสิทธิภาพ
การประยุกต์ใช้ด้านกฎระเบียบที่มีศักยภาพ:
- การประเมินก่อนออกสู่ตลาดที่ได้รับการปรับปรุงโดยใช้การวิเคราะห์ AI ของข้อมูลการทดลอง
- การเฝ้าระวังหลังออกสู่ตลาดที่ดีขึ้นผ่านการติดตามอย่างต่อเนื่อง
- กระบวนการตรวจสอบที่คล่องตัวขึ้นด้วยการประเมินความเสี่ยงอัตโนมัติ
- ความสัมพันธ์ของเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์กับกลไกนอกเป้าหมาย
บทสรุป
การอภิปรายเกี่ยวกับการทำแผนที่ผลกระทบของยาอย่างรอบด้าน สะท้อนให้เห็นถึงความตึงเครียดในวงกว้างในการวิจัยยาเภสัชกรรมสมัยใหม่ ระหว่างคำสัญญาของการค้นพบที่ขับเคลื่อนโดย AI และความเป็นจริงทางปฏิบัติของความซับซ้อนทางชีววิทยาคือพื้นที่กลางที่ไม่แน่นอน ในขณะที่แนวทางการคำนวณเสนอเครื่องมืออันทรงพลังสำหรับการสร้างสมมติฐาน คุณค่าสูงสุดของพวกมันจะขึ้นอยู่กับการตรวจสอบโดยการทดลองอย่างเข้มงวดและการบูรณาการเข้ากับความรู้ทางเภสัชวิทยาแบบดั้งเดิม ดังที่นักวิจัยคนหนึ่งระบุไว้ การมาบรรจบกันของชุดข้อมูลขนาดใหญ่ กำลังการคำนวณ และความเชี่ยวชาญระหว่างสาขาวิชาอาจสร้างพายุที่สมบูรณ์แบบสำหรับการเปลี่ยนแปลงในการพัฒนายา — แต่ไม่ว่าพายุนั้นจะทำความสะอาดหรือทำลายล้าง ยังคงต้องรอดู
อ้างอิง: Mapping the off-target effects of every FDA-approved drug in existence (DVE Bio)